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1918年流感病毒:觸發免疫過激反應
發表人:kickingbird  發表時間:2007年1月28日0点11分  來源:中國醫學論壇報


        於1918—1919年暴發的西班牙流感奪去了5千萬人的生命。導致這場流感大流行的病毒被稱為“西班牙流感病毒”,也稱“1918年流感病毒”。2007年1月18日,一項發表在《自然》雜志上的研究顯示,這種病毒通過觸發人體免疫系統的過激反應導致致命的肺部組織損傷。對於1918年流感病毒致病機制的研究,可能為各國研究人員防治未來流感大流行提供有益的幫助。(Nature  2007;  445:319)

          加拿大公共衛生署的Kobasa博士領導的研究小組通過觀察1918年流感病毒感染的猕猴發現,被感染猕猴表現出與感染高致病性禽流感病毒的患者非常相似的症狀。為此,Kobasa博士指出:“H5N1型病毒可能引起非常嚴重的症狀,而它的致病機制與1918年流感病毒非常相似。”

      Kobasa博士領導的研究小組與來自美國華盛頓大學和美國威斯康星大學的研究人員合作,在加拿大公共衛生署高級別的生物安全試驗室(BSL-4)中,根據DNA序列成功重建出1918年流感病毒。在此基礎上,  Kobasa博士比較了7只感染1918年流感病毒和3只感染H1N1型流感病毒(A/Kawasaki/173/01株)的猕猴樣本。研究人員發現,兩組動物之間最大的不同是,感染1918年流感病毒的猕猴表現出不可控制的過激的自身免疫反應,而這種劇烈的自身免疫反應並不隨病程進展而減弱。華盛頓大學的Katze博士說,相對而言,3只感染H1N1型病毒的猕猴最初表現出強烈的免疫應激,但應激強度隨著病毒被清除而逐漸減弱,“在強烈的應激反應出現之後,病毒被迅速清除。”而7只感染1918年流感病毒的猕猴的一般情況卻隨著嚴重損壞肺部組織的炎性反應的進展而繼續惡化。在感染8天之後,研究人員不得不對這些猕猴施行了安樂死。

          Katze博士說,該研究的結論是“免疫系統非但沒有保護受高致病性病毒感染的個體,反而成為了致死的重要原因。”造成這一結果的病毒作用的機制尚不清楚,但研究者懷疑這一機制與一種被稱為非結構蛋白(NS1)的病毒蛋白有關。而NS1也被證實調控著人體對H5N1病毒的免疫反應。

          Kobasa博士指出,問題在於NS1是一種抑制人體免疫反應的幹擾素拮抗劑,但在這一情況下,免疫反應卻被過度激發。

          研究人員稱,NS1將成為未來研究的靶點。他們設想這樣來設計一個實驗,構建一個具有除NS1基因以外所有基因的1918年流感病毒,然後觀察動物在感染這一病毒後的情況。

          美國威斯康星大學的Kawaoka博士說:“我們知道1918年流感病毒在非人靈長類動物體內生長迅速,但我們不知道原因。這是我們目前需要研究的課題。”

          研究人員指出,過度激發的免疫反應同樣能夠解釋為什麼1918年流感病毒不像其他病毒那樣,更多的導致健康的青壯年死亡——因為他們的免疫系統應激更強烈。

          為保證實驗動物確實被感染病毒,研究者對這些動物用了大劑量的病毒,大約7百萬感染單位。但是Kobasa博士說,這並不能解釋1918年流感病毒的致死機制,因為其他的猕猴對病毒表現出正常的免疫反應。

          用於此實驗的病毒是根據1999年美軍病理研究所的Taubenberger博士及其同事報告的病毒DNA序列在加拿大實驗室中重建而成的。

          Kobasa博士說,該研究提示,對於一場新的流感大流行,第一措施應該是使用抗病毒藥物,這一方法雖然曾被提出,但應該更明確地將抗病毒藥物與減輕炎症反應的藥物同時使用。

          美國得克薩斯大學西南醫學中心的Loo和Gale博士指出,這項研究是備戰潛在流感大流行的重要一步。他們說:“揭示宿主對1918年流感病毒的異常反應,只是了解導致流感大流行的病毒致病機制的第一步。”

          在該研究配發的一篇評論性文章中,Loo和Gale博士強調,新的流感大流行是一個“真實而且持續”的威脅。人們必須更深刻地了解流感毒株的起源、傳播途徑和毒性,以及它們與宿主免疫系統間引發疾病的相互作用機制,這樣才能消除這一威脅。



        面對未來流感大流行:你准備好了嗎?

          Kobasa博士重建了這一曆史上最危險的病毒之一,他說:“此項研究對了解1918年流感病毒十分重要,它可幫助我們更好地了解流感病毒以及它們引發流感大流行的潛在能力。”  領導美國威斯康星大學麥迪遜分校分析小組的Kawaoka博士指出:“我們在猕猴身上觀察到的1918年流感病毒的特點,也是H5N1病毒的特點。在感染初期,這一過激免疫反應的機制就可能啟動,但我們必須介入並阻斷這一反應。”

          英國東倫敦大學的傳染病研究學者Cutler博士說:“了解這一過激的自身免疫反應發生的機制能夠幫助我們找到新的方法來治療這些疾病,這樣我們就能夠為未來可能出現的大規模流感做好准備。”

        “在感染初期,這一過激免疫反應的機制就可能啟動,但我們必須介入並阻斷這一反應。”

          英國國家生物標准研究所的Robertson博士支持重建H1N1病毒的決定。“許多流感病毒學家對於重建1918年病毒的實驗很緊張,這一極度危險的病毒已經從地球上消失很久了。但是,我們不能否認,從這一實驗中,我們獲得令人興奮的信息。這一實驗也是我們了解這些高致病性流感病毒過程中的一個重要的裏程碑。”

          “免疫系統非但沒有保護受高致病性病毒感染的個體,反而成為了致死的重要原因。”

          “新的流感大流行是一個‘真實而且持續’的威脅。”

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