2.3.4.4b類群——高度致病性的禽流感A（H5N1）病毒持續在地理上和跨哺乳動物宿主的擴展，引發了對大流行潛在風險的擔憂。人類既有免疫的程度和特異性是這種風險的關鍵決定因素。我們分析了紐約市300個成人血清中的血凝素（HA）和神經氨酸酶（NA）特異性抗體反應。雖然HA導向的結合抗體對2.3.4.4b H5的結合抗體較低且缺失抑制血凝抗體，但我們檢測到針對2.3.4.4b H5N1病毒系群N1神經氨酸酶的廣泛結合且功能性NA抗體。神經氨酸酶抑制（NI）滴度對北美D1.1基因型N1病毒最高，且與中和活性高度相關，而HA結合抗體則無此關聯。在不列顛哥倫比亞省一株人類D1.1分離株的NA中發現的另一個N-連接糖基化位點，降低了對NI抗體的敏感性。H5N5抗體滴度至N5為低至極低。這些發現表明，群體層面對2.3.4.4b類群H5病毒的免疫力主要由NA導向抗體主導，這對大流行風險評估具有重要意義。