近期高度致病性禽流感（HPAI）H5N1 2.3.4.4b 分支在美國乳牛中的出現標志著甲型流感病毒（IAVs）生態學的重大轉變，預示著其意外地擴展到了主要的牲畜物種。本文綜述了支持這一跨種傳播的分子機制，重點探討了牛乳腺獨特的唾液酸受體景觀作為關鍵決定因素。我們綜合了新興證據，表明這種組織同時表達禽型（α2,3-連接）和人型（α2,6-連接）唾液酸受體，功能上成為病毒適應的新型生物熔爐。在這種環境中，H5N1病毒面臨血凝素（HA）突變的選擇壓力—如Q226L和N193D-這些突變可能改變受體結合特異性，向類人糖鏈傾斜，從而可能跨越物種屏障。最近的研究證實，牛源H5N1病毒分離株表現出雙重受體結合親和力，而且單個HA突變就足以改變其對人類受體的結合偏好。2.3.4.4b分支在哺乳動物中的前所未有的傳播，加上其重配能力以及最近一例奶牛場工人感染病例，凸顯了其緊迫的動物源性及大流行威脅。本文綜述在流感病毒受體生物學和病毒進化的基本原理背景下，對這一疫情進行了分析，強調了必須通過整合監測和多學科研究來填補的關鍵知識空白。理解宿主受體分布與病毒可塑性在這一新生態位中的相互作用，對於降低未來源自動物庫的流感病毒大流行風險至關重要。