2.3.4.4b譜系高致病性禽流感A(H5N1)病毒持續在地理範圍和哺乳動物宿主中擴散，引發對大流行潛力的擔憂。人類既往免疫力的程度和特異性是決定這一風險的關鍵因素。我們分析了紐約市300份成人血清中針對血凝素（HA）和神經氨酸酶（NA）的特異性抗體反應。雖然HA特異性結合抗體對2.3.4.4b譜系H5病毒的反應較低且缺乏血凝抑制抗體，但我們檢測到針對2.3.4.4b譜系H5N1病毒N1神經氨酸酶的廣泛結合和功能性NA抗體。神經氨酸酶抑制（NI）滴度在北美D1.1基因型N1病毒中最高，且與中和活性高度相關，而HA結合抗體則未呈現此關聯。
在加拿大不列顛哥倫比亞省分離的人類D1.1毒株NA中發現的一個額外N-糖基化位點降低了對NI抗體的敏感性。針對H5N5病毒N5抗原的抗體水平極低。這些結果表明，群體對2.3.4.4b譜系H5病毒的免疫力主要由NA特異性抗體主導，這對大流行風險評估具有重要啟示。