甲型流感病毒（FLUAV）通過其包膜上的血凝素（HA）利用唾液酸進入宿主細胞，其對宿主特異性唾液酸連接構型的親和力是決定宿主範圍的關鍵因素。然而，某些甲型流感病毒亞型（H17、H18、H19）以主要組織相容性複合體II類（MHCII）為入侵受體而非唾液酸（SA），這挑戰了我們對FLUAV嗜性及跨物種傳播潛力的認知。本研究發現H3N2病毒可以宿主特異性方式將MHCII作為替代入侵受體，且人類病毒適應豬宿主後會增強對豬白細胞抗原（SLA）的親和力。通過兩種原型人類季節性（hVIC/11）和豬適應性（sOH/04）H3N2病毒，我們發現僅人類MHCII（HLA）表達而非豬MHCII可使hVIC/11在去唾液酸化、非易感細胞中實現複制。此外，在非易感細胞中表達SLA可使其對sOH/04感染變得易感。在hVIC/11血凝素受體結合位點（RBS）附近引入點突變後，病毒可利用人和豬的MHCII。本研究發現，MHCII能以宿主特異性方式作為H3N2流感病毒的一種非唾液酸依賴性入侵受體，這可能對病毒致病機制及適應新宿主物種具有潛在影響。