禽H15流感病毒與H7病毒密切相關，但自1987年以來僅報道了22個H15序列，表明其稀有性和最小的抗原變異。在這裏，我們表征了一組針對a/楔形尾shearwater/Western Australia/2576/1979先祖毒株產生的小鼠單克隆抗體（mAb），以及從H7N9疫苗接種者中分離出的人mAb。我們發現2008年後分離的H15先祖毒株和漂移毒株的結合和中和譜存在差異。對先祖毒株表現出血凝抑制活性的單克隆抗體不顯示與漂移毒株的結合，暗示受體結合位點附近的抗原差異。我們顯示單克隆抗體在體內保護並使用負染色和冷凍電子顯微鏡闡明單克隆抗體-抗原相互作用。H15抗原性的表征和抗體介導的中和機制擴展了我們對這種稀疏采樣的禽流感病毒亞型的了解，並使我們了解了病毒表面糖蛋白的免疫壓力。