尋求通用流感疫苗對於減輕全球流感相關發病率和死亡率的負擔具有很大的希望。然而，在鑒定能夠引發強大而持久的免疫應答的保守表位方面仍然存在挑戰。在這項研究中，我們通過使用計算，生物化學和生物物理技術，探討了1968年至今聚糖進化對H3血凝素的影響及其對蛋白質結構，抗原性和免疫原性的影響。通過冷凍電子顯微鏡對HK/68和Sing/16的結構表征表明，雖然HK/68對酶促去糖基化具有抗性，但聚糖的去除會破壞Sing/16中高糖基化的頭部和膜近端區域的穩定性。此外，Sing/16血凝素頭部結構域中聚糖的出現改變了疫苗接種後的多克隆免疫應答，以靶向酯酶和莖。這些見解擴展了我們對聚糖的理解，超出了它們在蛋白質折疊中的作用，並突出了聚糖整合和免疫識別之間的相互作用，以設計通用流感疫苗。