前所未有的2.3.4.4b H5N1禽流感疫情在美國的奶牛、家禽中爆發，並對人類造成了嚴重的公共衛生威脅。人群免疫力是流感大流行風險評估的關鍵組成部分。我們評估了對2.3.4.4b A（H5N1）病毒預先存在的交叉反應免疫，並分析了2021~2024年間美國多個地理區域723人（0.5-88歲）的1794份血清。先前存在的針對A（H5N1）的中和和血凝素（HA）頭部結合抗體較低，但針對2.3.4.4b A（H5N1）的N1神經氨酸酶（NA）存在大量交叉反應性結合抗體。第1組HA莖的抗體也很普遍，並且隨著年齡的增長而增加。A（H1N1）pdm09感染和流感疫苗接種不誘導針對A（H5N1）病毒的中和抗體，但誘導針對2.3.4.4b A（H5N1）的N1的功能性NA抑制（NAI）抗體和第1組HA莖抗體的顯著升高。此外，大流行前儲存的2.3.4.4c疫苗可以引發針對2.3.4.4b A（H5N1）病毒的交叉反應中和抗體。了解人口易感性對於大流行防範至關重要。