高致病性的禽流感甲型（H5N1）病毒在全球範圍內傳播，構成嚴重的大流行威脅。雖然尚未發生持續的人傳人，但鳥類廣泛傳播、哺乳動物檢測增加以及偶爾發生的人外溢，凸顯了安全有效疫苗的必要性。我們利用最近的2.3.4.4b類群A（H5N1）人類分離株，評估了一種H5 mRNA疫苗候選物在雪貂身上。疫苗引發強中和抗體，增強了對致命挑戰的強有力保護，並顯著降低了病毒滴度。在直接接觸傳播模型中，mRNA疫苗接種減少了接種雪貂的病毒脫落並減少了後續傳播;它還保護已接種疫苗的接觸雪貂免受病毒釋放、未接種疫苗雪貂的感染。此外，接種疫苗動物的血清還能根據菌株不同程度交叉中和2.3.2.1e類人類病毒。這些發現表明，H5 mRNA疫苗不僅能預防疾病，還能減少傳播，支持其作為大流行防範關鍵工具的潛力。