簡介
甲型流感病毒在不同種類的鳥類中傳播，並定期擴散，導致人類嚴重或致命的感染。甲型禽流感病毒適應於在約40°至42°C的溫度下在鳥類的胃腸道中複制。相比之下，適應人類的季節性甲型流感病毒往往會引起輕微症狀，並在~33°C的涼爽上呼吸道中茁壯成長，但在40°C培養的細胞中難以複制。值得注意的是，禽類宿主的正常體溫超過了典型的人類發燒。
提高核心體溫以應對感染是一種進化上古老的抗病原體策略，在人類（和其他吸熱劑）中，這是發熱反應的標志。然而，高溫本身是直接抗病毒還是間接作用，例如通過熱刺激的免疫過程，可能很難解開，因為熱原和退熱藥具有促炎和抗炎特性以及影響體溫。
理由
我們試圖利用流感病毒的菌株特異性溫度敏感性來評估體內發熱溫度的抗病毒潛力。我們假設高溫可以抑制人源性甲型流感病毒的複制，而適應鳥類高溫的禽流感病毒可能能夠抵抗這種防禦。
結果
為了避免錯誤的比較，我們想設計出除了在不同溫度下複制能力之外完全相同的病毒。利用分段的病毒基因組，我們發現禽源PB1蛋白（病毒聚合酶的一個組成部分）能夠在較高溫度下進行病毒複制。值得注意的是，1918年，1957年和1968年的大流行性流感病毒都獲得了禽源PB1，可以進行耐溫複制，並且與季節性後代相比，它們與更嚴重的疾病有關。
我們在體內實驗中使用了人類來源的實驗室適應病毒（PR8），該病毒對人類無毒。PR8在小鼠中引起嚴重疾病，但與季節性甲型流感病毒一樣，它在40°C時複制不良。我們制備了一系列嵌合PB1蛋白，並繪制了兩個氨基酸取代，這些取代賦予了對PR8的禽類溫度抗性。這使我們能夠產生兩種類似的病毒進行比較實驗：一種在40°C下複制不良，另一種在該溫度下有效複制的“禽流感”突變體。
在標准條件下飼養的小鼠中，親本病毒和禽流感突變體均引起嚴重疾病。然而，當我們通過提高環境溫度來提高核心體溫來模擬小鼠發燒時，小鼠受到了父母病毒的保護，並經曆了相對輕微的症狀。相比之下，盡管小鼠體溫較高，但禽流感耐溫病毒在小鼠體內引起了嚴重的疾病。
結論
因為在40°C體外有效複制的禽流感突變體是唯一在模擬發燒的情況下引起嚴重疾病的病毒，所以我們得出結論，高溫本身可能是體內有效的抗病毒防禦。體溫升高約2°C，類似於每天的發熱反應，將通常嚴重或致命的挑戰轉化為輕度疾病。由於禽類病毒抵抗高溫防禦，因此耐熱複制可以幫助解釋為什麼禽流感病毒和禽源PB1的大流行性流感病毒會在人類中引起更嚴重的疾病。