高致病性甲型禽流感病毒（HPAIV）H5N1進化枝2.3.4.4b已成為一種重大的人畜共患威脅。H5N1在野生鳥類中廣泛傳播，並且在廣泛的哺乳動物物種中觀察到越來越多的溢出事件。這些病例主要在歐洲和美洲大陸的國家報告。本綜述描述了HPAIV H5N1進化枝2.3.4.4b在自然感染的哺乳動物中可能的傳播途徑，病變和臨床表現，重點是中樞神經系統（CNS）的參與。在分析中，病理結果按器官系統和宿主物種分類，進一步分為陸生哺乳動物，海洋哺乳動物和奶牛。最常報告的臨床表現是海洋哺乳動物的神經系統和呼吸系統症狀，以及陸地哺乳動物的神經系統症狀和嗜睡。肉眼和組織學病變常見於陸地和海洋哺乳動物的中樞神經系統和肺部，而奶牛主要表現為胃腸道和乳腺受累。免疫組織化學和逆轉錄酶實時PCR分析證實腦組織中病毒載量高，表明H5N1進化枝2.3.4.4b具有神經趨向性。盡管討論了血源性和嗅覺神經通路，但中樞神經系統侵襲的途徑仍不確定。最近的證據表明哺乳動物間和垂直傳播，引起了人們對這種病毒的人畜共患和大流行潛力的擔憂。總之，這些發現強調迫切需要加強監測，以有效揭示哺乳動物宿主之間病毒致病性和傳播性的變化。