自1997年以來，高致病性禽流感（HPAI）A（H5）病毒已引起零星的人類感染，最近在美洲和亞洲發現。然而，不同高致病性禽流感A（H5）病毒在動物-人類界面的進化動力學，以及它們相關的疾病嚴重程度，動物對人類（人畜共患）溢出的傾向以及人與人之間的傳播潛力仍不清楚。在這裏，我們將現有的遺傳和流行病學數據與機理模型相結合，以更好地了解1997-2025年高致病性禽流感A（H5）病毒在全球的傳播情況。對7445個亞采樣血凝素基因序列的分析顯示，高致病性禽流感A（H5）病毒進化枝的頻繁區域演替因地理位置而異。報告的1104例人類高致病性禽流感（H5）病例在年齡、性別和暴露來源方面表現出亞型和進化枝特異性異質性（p<0.001）。在對報告不足進行調整後，我們估計高致病性禽流感A（H5N1）進化枝2.3.4.4b（0.7%，95%可信區間0.02-3.9%）和A（H5N6）進化枝2.3.4x（0%，0-1.1%）和2.3.4.4b（1.6%，0.7-3.2%）的病死率較低，而其他A（H5）進化枝（範圍：4.7-15.0%）。我們還表明，雖然高致病性禽流感A（H5）病毒在人類之間的傳播率迄今仍然很低（平均Rt:0.10-0.23），但相對於其他禽源A（H5）進化枝（範圍：每年每百萬人1.54-5.04），隨著牛源進化枝2.3.4.4b（發病率：每年每百萬人7.85）的出現，人畜共患傳播有所增加。盡管暴露來源，傳播途徑，免疫功能，基礎醫療條件和臨床管理等其他因素可能會影響病例患者的預後，但這些發現突顯了高致病性禽流感A（H5）病毒持續存在的大流行威脅，以及需要持續進行全面監測，基因型和表型表征以及准備工作。