H5N1 高致病性禽流感病毒 （HPAIV） 分支 2.3.4.4b 通過野生鳥類傳播到全球，由於它可以感染包括人類在內的多種哺乳動物，因此已成為一個主要的公共衛生問題。2024年，美國確診奶牛感染H5N1 HPAIV分支2.3.4.4b，隨後報告了人類病例。盡管這些病毒在動物模型中具有高致病性，但人類感染通常是輕微的，顯示出驚人的差異。在這裏，我們使用源自誘導多能幹細胞 （iPS） 細胞的三維人呼吸道類器官表征了牛源性人 H5N1 分離株 A/Texas/37/2024 （TX37-H5N1）。盡管複制有效，TX37-H5N1 誘導的幹擾素和炎症細胞因子反應極少。批量和單細胞 RNA 測序顯示，與曆史上的 H5N1 人類分離株 A/越南/1203/2004 相比，TX37-H5N1 感染的類器官中 STAT1 介導的轉錄活性降低。這些發現表明，TX37-H5N1 未能觸發強烈的先天反應，包括強大的細胞因子產生，這些反應通常與嚴重的 H5N1 疾病相關，並被認為有助於細胞因子風暴藥物的發病機制。這種減弱的反應可能有助於解釋 TX37-H5N1 在動物模型中的高致病性與其在人類中的輕微臨床表現之間的差異。雖然人畜共患流感的風險通常使用細胞系或動物模型進行評估，但我們的研究強調了使用人類呼吸道類器官評估人類特異性病毒-宿主相互作用的價值。該平台為評估新出現的禽流感病毒的風險提供了補充工具。