H5Nx病毒在全球範圍內的鳥類和哺乳動物中繼續肆虐。該病毒以其在多種宿主和不同氣候環境中高效複制和傳播的能力而著稱。幸運的是，這種病毒在人類之間的傳播非常罕見。然而，如果發生人際傳播，可能會引發一場大流行，因為人類對H5病毒缺乏免疫力。流感病毒從鳥類到人類傳播的一個重要決定因素是其血凝素（HA）蛋白能否從鳥類受體特異性轉變為人類受體特異性。在這裏，我們證明了2016年2.3.4.4e病毒株的HA蛋白可以通過單一的Q226L突變轉換為人類受體結合，而2016年2.3.4.4b病毒株的HA蛋白經過切割修飾後則不具備這種能力。通過糖蛋白陣列、X射線結構分析、組織和直接糖蛋白結合實驗，我們證明了L133a Δ和227Q位點對這種表型至關重要。因此，雖然2.3.4.4e病毒的HA蛋白只需要一個氨基酸突變，但修改後的2016年2.3.4.4b HA不容易轉化為人類受體特異性。