人類曆史上，甲型流感病毒 (IAV) 引發的全球性流行病比任何其他病原體都多。屬於H5N1亞型的高致病性禽流感 (HPAI) 病毒是主要的大流行風險。H5N1“禽流感”在東南亞家禽中確立二十年後，其後代卷土重來，引發了野生鳥類的H5N1泛人動物流行病，其推動因素包括 (a) 快速的洲際傳播，首次到達南美洲和南極洲；(b) 通過基因組重配快速進化；以及 (c) 頻繁蔓延到陸地和海洋哺乳動物。該病毒在多種環境中持續在哺乳動物之間傳播，包括歐洲毛皮農場、南美海洋哺乳動物和美國奶牛，這引發了人們對人類是否是下一個目標的疑問。從曆史上看，豬被認為是幫助禽流感病毒 (AIV) 在傳播給人類之前適應哺乳動物的最佳中間宿主。然而，H5N1生態環境的改變為新的進化途徑打開了大門。奶牛、養殖水貂或南美海獅能否成為哺乳動物進入人類的新門戶？在這裏，我們探討了導致H5N1宿主範圍突然擴大的分子和生態因素，並評估了不同的人畜共患途徑導致H5N1大流行的可能性。