【关键词】 甲型H1N1流感；流行病学；研究进展
Rewiew of Epidemiologic Reseaches on Novel Influenza A(H1N1) Virus Infection ZHANG Shun-xiang. Shenzhen Center for Disease Control and Prevention, Shenzhen 518020, China
Corresponding author: ZHANG Shun-xiang，Email：zhangsx@szcdc.net
【Key words】 Influenza A (H1N1); Epidemiology; Reasearch rewiew

甲型H1N1流感(influenza A(H1N1))的预防控制经历了外堵策略（containment strategy），已经转入内防阶段（mitigation phase）。新的甲型H1N1流感病毒毒株引发的流感大流行还在全球蔓延，防控工作充满着新的挑战。本文对甲型H1N1流感流行病学相关文献进行综述，旨在为我国各地本病的预防控制提供帮助。
WHO统一命名的甲型H1N1流感，在各国各地区的称谓略有不同。美国较多的采用猪源性甲型H1N1流感（swine-origin influenza A (H1N1)) ，加拿大习惯称为2009甲型H1N1流感（2009 H1N1 Influenza A (H1N1) ）；英国一直沿用猪流感（swine influenza），而欧洲各国多称为新的甲型H1N1流感（novel influenza A (H1N1) ）。进入大流行后，各国又多称为2009大流行H1N1流感（pandemic (H1N1) 2009）。
一、个案调查结果
美国CDC首次公开报道了加州圣地亚哥2例儿童甲型H1N1流感个案调查结果[1]。2天后，又补充了另5名病例的个案调查资料[2]，描述了发病经过、临床表现和流行病学史、实验室检测结果，明确了甲型H1N1流感具有较强的传染性。随后，在美国仍然有个案调查的报道[3]，包括5月龄婴儿、29岁孕妇、患有呼吸暂停综合症的32岁男子以及年迈多病的87岁妇女感染甲型H1N1流感病毒时的情况。
美国CDC较早报道了20名孕妇感染甲型H1N1流感病毒的结果[4]，其中确诊病例15名，平均年龄26岁（15-39岁）；提示甲型H1N1流感大流行，应给予孕妇特别的关注，包括及时的报告和服用抗病毒药物等。随后，Jamieson DJ等[5]更详细的报道了美国孕妇的发病情况；从2009年4月15日到5月18日，共有13个州报告了确诊病例和可能病例34例，发病率（0.32/10万，95%可信区间0.13-0.52）高于一般人群（0.076/10万，0.07-0.09）；其中11例（32%）住院治疗，死亡6例；所有死亡病例均并发肺炎和急性呼吸窘迫综合征。说明怀孕增加了甲型H1N1流感感染者出现并发症的危险性，为重视孕妇这一特殊人群甲型H1N1流感的防治提供了依据。
二、 流行特征研究
1. 相关临床特征：最早对甲型H1N1流感发病特征的描述见于美国CDC的报道[6]，共分析了47名确诊病例的资料，平均年龄16岁（3-81岁）；14名有明确的外出旅游史，其中3人去过墨西哥，但绝大多数（85%）没有接触史。美国学者[7]对该国早期642例确诊病例的分析显示，发病前7天有墨西哥旅行史占18%。虽然年龄在10-18岁的病例占40%，大于50岁仅占5%，但病人的年龄在3月到81岁，提示各年龄人群普遍易感。常见的临床症状为发热(94%)、咳嗽(94%)和咽痛(66%)，但25%的病人分别有腹泻和呕吐症状；提示与季节性流感临床表现的不同。22例住院者中死亡2例，提示甲型H1N1流感的危害性值得关注。本分析资料也较早提示[7]，由于轻型病例的存在，加上疫情扩展迅速，确诊病例数将会低估实际发病数。
WHO较早对全球已经发表的甲型H1N1流感病例的临床特征进行了综合[8]。结果发现，甲型H1N1流感病毒所致疾病的临床过程从无发热、轻微的上呼吸道表现，到严重性、甚至致命性肺炎而不等。大多数病例具有典型的流感样病例表现，没有并发症，且可以自然恢复。住院治疗者在确诊病例中所占的比例，美国、加拿大为2-5%，墨西哥为6%。墨西哥3734例确诊病例的病死率为2.0%，其中19岁以下为0.4-0.6%，20-49岁为2.8-4.1%，而50岁以上为5.0%以上。还分析了墨西哥54例年龄多在20-59岁的死亡病例的临床特征，发现曾患慢性病的比例为54%，这些慢性病包括哮喘、肺病、肥胖性糖尿病、自身免疫性疾病、接受免疫抑制剂治疗者、精神失常、心血管疾病等，也包括孕妇；进展迅速的呼吸道疾病是主要的死因。从发病到住院平均为6天（变动在1-20天）；从出现症状到死亡平均为10天（2-23天）。此结果为本病的早期防治提供了重要依据。
在本病的早期，有关甲型H1N1流感的临床表现的分析，如墨西哥确诊的57例病例的报道[9]、加拿大173例和英国53例确诊病例的分析[10-11]，对制定临床诊断标准、早期发现可能的病例、追踪密切接触者都提供了宝贵的信息。但早期的这些报道均为确诊病例，临床经过不同，可比性较差，也缺少对甲型H1N1流感潜伏期、传染性、续发病率等流行病学指标的分析。
随着疫情的扩散，也见到各国学者的相关报道。Kelly HA等[12]发现，在西部澳大利亚, 甲型H1N1流感大流行早期224名病例的平均年龄为22岁；而在维多利亚，首批确诊的135例病例的平均年龄为21岁。Jeannot AC等报道[13]，当法国发生73例甲型H1N1流感输入性病例时首次发现了3例继发病例，潜伏期为2-4天，疫源地（infectious focus）的存在是造成继发感染的原因。哥伦比亚[14]早期183例确诊的甲型H1N1流感病例中117例（63.9%）由国外旅行史，住院治疗26例（14.21%），病死率为3.8%。西班牙学者[15]报告了早期32例甲型H1N1流感重症监护病人的年龄中位数为36岁（31-52岁）；其中肥胖10例（31.2%），孕妇2例(6.3%),16例 (50%)具有既往疾病；提示临床医生要特别警惕既往健康的孕妇和年轻的肥胖者容易发生甲型H1N1流感病毒感染并发症。
2. 传播动力学研究：传播指数（basic reproductive number, R0）是学者们重点研究的指标，它是指由典型的原发病例引起的继发病例平均数。疫情早期主要通过模型估计；如Balcan D等[16]采用通用的结构化全人群模型（global structured metapopulation model），对全球早期发生的甲型H1N1流感疫情进行了模拟，显示传播指数估计值为1.75（95%可信限：1.64~1.88）。而更多学者利用实际资料分析，估算传播指数。如Pourbohloul B 等[17]利用墨西哥城早期的疫情数据，对甲型H1N1流感大流行早期人群间传播的动力学进行了研究；结果显示，从开始出现病例到4月20日期间，根据疑似病例和确诊病例估算的传播指数分别为1.51 (1.32-1.71) 和1.43（1.29-1.57）；如果截止到4月25日，则传播指数分别为2.04 (1.84-2.25)和1.44 (1.38-1.51)；作者的结论是，在有效的疫苗可以利用之前，药物和非药物的缓解措施很难有效控制本病的蔓延。秘鲁学者[18]对实验室确诊病例1771例进行研究，估算的传播指数为1.2~1.7。美国学者[19]根据一所学校爆发资料，估计同一学校学龄儿童之间的传播指数为2.4（95%可信限：1.8 ~ 3.2）。
对疫情走势的预测是研究的又一热点。Upphoff H等[20]利用德国1992-2009年流感监测系统积累的数据，对即将到来的流感流行季节可能出现的流感优势毒株进行了估计；显示H3N2和季节性H1N1出现的机会很小，季节性H1N1和B型流感病毒可能呈现低到中等强度的流行；而季节性甲型流感病毒与新的甲型H1N1流感病毒呈现竞争循环的可都性也低，而新型H1N1流感病毒在德国人群中呈优势毒株的可能性最大。Balcan D等[16]对新型甲型H1N1流感季节性传播的可能性及其活动高峰进行了研究，给出了下一轮流行可能出现的住院病人数和发病率估计值，显示季节性因素将会显着的影响未来大流行，北半球的流行高峰最早可能在10到11月发生，大规模的疫苗接种还不能完成，可能出现内防策略还没有考虑到的最坏结果，建议将抗病毒治疗等应对方案纳入内防策略之中，而不要过高期待疫苗接种对大流行高峰的作用。
甲型H1N1流感病例报告数与实际发病数有多大差异？Lipsitch M[21]收集了到墨西哥旅行的美国、英国、西班牙和加拿大人有关资料，推测出墨西哥居民甲型H1N1流感可能的发病数，认为在2009年4月份至少有11.3~37.5万人感染甲型H1N1流感病毒，据此分析甲型H1N1流感病例数可能是确诊数的2~3个数量级。
三、暴发调查结果
全球公开报道的首宗甲型H1N1流感暴发疫情发生在纽约市某中学（有学生2686名，教师228人）[22]。4月23日该校出现100例轻型呼吸道病例，次日发病数增至222人。26日卫生部门公布了所采集的9份鼻咽拭子检测结果，其中7份甲型H1N1流感病毒阳性。至28日又有37份标本呈阳性，即实验室确诊共计44人。对所有确诊者进行了电话随访，均否认墨西哥或美国加州和德州旅行史。本研究较早的提示，当本地感染病例发生后，需要警惕学校等人群聚集场所暴发疫情的发生。
另有文献报道[6]了美国3起学校的暴发疫情，分别发生在南卡罗来纳州（7例）、德拉华州（22例）和得克萨斯州（5例）；但聚集性病例都少于纽约市某中学暴发病例数[22]。学校暴发疫情是一个重要的信号，可能是促成美国将外堵策略适时进行调整的依据之一。
四、分子流行病学研究
引起本次流感疫情的病原体是通过敏感而快速的检测方法，即实时反转录聚合酶链式反应（real-tima reverse transcription--polymerase chain reaction，rRT-PCR）确定的[1]。通过分离到流感病毒的8个基因片段序列分析比较，发现其血凝素基因与1999年以来在美国猪群中循环的猪流感病毒相似；而编码神经氨酸酶和M蛋白的基因却与欧亚谱系的猪流感病毒相似；即新病毒毒株的基因与之前发现的猪流感病毒不同。
随后的研究发现[6]，美国13个州49份甲型H1N1流感病毒阳性标本的测序结果，核苷酸序列同源性为99-100%，与美国早期分离到病毒同属一个基因。全基因序列系统进化分析显示，6个基因片段（PB2, PB1, PA, HA, NP, NS）与以前北美各地猪群中循环的猪流感病毒三重重配株相似。而编码NA和M蛋白的基因与欧亚大陆猪群中循环的甲型流感病毒密切相关。在HA重链区，新的流感病毒与原有猪流感病毒存在20-30个氨基酸的差异；而且，在HA上的4 个氨基酸变异引起了至少5个核苷酸变化。对甲型H1N1流感病毒分子变异的这些研究，对候选疫苗毒株的确定、病毒抗药性的检测等具有重要意义。
Garten RJ等对美国各州分离到的28株、墨西哥分离到的12株甲型H1N1流感病毒的抗原性和遗传特性进行了综合[23]。显示甲型H1N1流感病毒与之前分离到的所有毒株缺乏相似性，较低的遗传多样性提示该病毒侵入人类是一个偶然事件，或者是相似病毒多次作用的结果；分子标志预示着该病毒对人类的适应并不是从2009年才开始的，即在此之前，在人群中已经存在着尚未被认识的分子水平的影响因素；从抗原特性看，该病毒是同质的，与北美地区循环的猪流感病毒相似，但却与人类甲型H1N1流感病毒不同。这是针对甲型H1N1流感病毒分子变异所进行的细致和全面的研究报道，对病毒的来源和进化作出了可信的解释。
最近，Itoh Y等[24]对美国加州分离并被WHO确定为疫苗株的甲型H1N1流感病毒（简称CA04）毒株进行了体内外试验。在鼠体内和雪貂体内，CA04的复制效率比现时循环在人群中的人流感病毒H1N1毒株更高，能在除人类之外的其它灵长类动物中有效复制，引起感染鼠、雪貂和其它灵长类动物肺组织的严重病理损害；还可以在雪貂之间传播。在没有任何病原体侵害的小猪体内，CA04可以复制但不并引起临床症状。通过对不同年龄组人类血清学检测结果的分析发现，与CA04的抗体活性无关。这一结果对新流感毒株的危险性做出了评估。
五、数学模型研究
Gurevich KG等[25]认为，甲型H1N1流感的传播呈指数曲线，当前的流行状况主要由人群中甲型H1N1流感感染者的数量决定，推测人群中10%以上的个体已经感染了甲型H1N1流感病毒；随着人群具有甲型H1N1流感抵抗力的人数增加，将会影响甲型H1N1流感流行的传播动力学。Flahault A等[26]采用随机性模型，选用墨西哥早期流感爆发结果作为参数，对大流行流感可能的扩散及其疫苗对大流行毒株的作用进行了量化分析和预测，发现当两代病例病例之间的平均间隔为2天、传播系数最大值为1.5时，在南半球将出现两个大流行高峰；在流感疫苗尚未接种、全人群均为易感者的情况之下，罹患率可达46%；最严重的疫情是：传播系数最大为2.2，两代间隔为3.1天，则罹患率可达77%。据此外推，如果在在大流行发生后6个月内所有国家实行了流感疫苗接种（接种率达50%），将可能减少91%的累计发病人数，使得传播系数降至1.5；与传播系数2.2的情况相比，发病数仅相对减少了44%。
WHO专门召开了大流行数学模型研讨会[27]，总结了甲型H1N1流感大流行病毒的传播动力学、严重性、干预效果、疫苗作用和抗病毒药物耐药性等模拟研究结果。关于传播指数，欧洲和美国建议为1.2-1.7，而日本估计数较高，为2.3（2.0-2.6），新西兰为1.96（1.80-2.15），阿根廷为1.7。关于两代病例的间隔时间，美国和英国的估计数为2.5-3.0天。潜伏期的模拟只有一项研究，为1.4（1.0-1.8）天。家庭续发率的估计，香港、意大利、墨西哥、英国和美国趋于一致，为18-30%；而日本的研究认为，学校的罹患率为<1.0-5.3%。
六、疫苗和药物的流行病学研究
1、抗病毒药物的耐受性研究：美国CDC报道[28]了不同医院2例使用免疫抑制剂患者感染甲型H1N1流感后，抗病毒治疗早期对达菲敏感，但随后产生耐药，但2例之间没有流行病学联系。英国学者[29]报告了3所学校学生达菲预防性服药的依从性和副反应发生率，实际服药率89%（85/103）；其中小学生为48%，而中学生为76%。报告有1-2个副反应症状者占53%；其中胃肠道症状发生率为40%，具有轻微神经精神症状者为18%。其结论是，达菲用于预防性服药的依从性较差，在学校的学生中发生甲型H1N1流感时，接触者不必广泛服用达菲。但英国学者的另一研究[30]发现，完成全程服药的中学生占77%，至少服用7天占91%；51%学生出现不适症状，包括恶心呕吐（31.2%）、头痛（24.3%）和胃痛（21.1%）；对有流感样表现的学生检测，未见甲型H1N1流感阳性者。因此认为，虽然达菲具有副反应，但预防性服药的依从性较高。
美国已经报告了9例对达菲耐药的病例[31]。在美国北卡某一校园的爆发处理时，采用了达菲群体性预防服药，其中2例女孩住在同一宿舍，6月18日服用达菲，7月2日和22日先后发病，经检测对达菲和乐感清耐药。
2、疫苗及其接种策略研究：美国CDC早先的研究[32]利用既往4个年度季节性流感疫苗评估储备的血清，对甲型H1N1流感病毒的交叉抗体进行了检测。结果显示，季节性流感疫苗接种前，儿童中没有交叉抗体；18-64岁人群抗体反应率为6%-9%，其中大于60岁为33%。但抗体滴度检测发现，年龄在18-64岁的成人中，针对甲型H1N1流感病毒仅引起2倍抗体滴度的增高，而针对季节性流感疫苗则可以引起12-19倍的交叉抗体滴度增高；而60岁以上人群，针对甲型H1N1流感病毒没有交叉抗体的增高。即季节性流感疫苗对新的甲型H1N1流感病毒没有交叉保护。
美国CDC最近报道[33]，出生在1980年以后的107人中，有4人(4%)对甲型H1N1流感病毒的交叉反应抗体滴度大于1:40 以上。而出生在1950年以后的115人中，39人(34%)的抗体滴度大于1:80以上。 接受季节性3价灭活流感疫苗的人群中，55名年龄在6-9岁对甲型H1N1流感病毒的抗体滴度均未见4 倍及以上升高；而年龄在18-64岁的231名成人中，对甲型H1N1流感病毒抗体滴度呈4 倍及以上升高者占12-22%；年龄在60岁及以上者中，该比例小于5%。含佐剂的季节性流感疫苗未见对交叉反应抗体滴度的影响。用A/New Jersey/1976制备而成的猪流感疫苗，与2009甲型H1N1流感病毒没有交叉抗体反应。结论是：近年来的季节性流感疫苗，不管是含佐剂或无佐剂，在任何年龄组人群中，对2009甲型H1N1流感病毒几乎不能诱发交叉反应性抗体应答；在年龄小于30岁的人群中，几乎没有证据表明他们具有大流行流感的交叉反应抗体；而高年龄人群中似乎存在着一定比例的交叉反应抗体。
WHO及时的选定了甲型H1N1流感重组疫苗的候选毒株[34]，根据最早分离并命名为A/California/7/2009(H1N1)V的病毒而确定，及时对其安全性、抗原性和遗传性进行了分析，并及时地提交给了多家生产商。澳大利亚研究组[35]报道了注射一针单价甲型H1N1流感疫苗后的反应；接种第一针疫苗后21天，注射15和30 毫微克的两组人群，抗体滴度大于1:40 的阳转率分别为96.7%（116/120）和93.3%（112/120）；无严重副反应，局部不适（如压痛和疼痛）的比例为46.3%；头痛等全身症状占45.0%，但呈温和和中等强度反应。
七、流感常规监测和加强监测
1. 常规流感监测系统及其所派生的应急性监测和加强监测的目的各不相同。美国最早的甲型H1N1流感病例[1,2]的确诊，常规流感监测系统发挥了重要作用。而墨西哥对常规流感监测系统存储的51 份样本进行回顾性检测，提示疫情的开始时间在3月中旬[36]，为本次疫情起始时间的确定提供了重要信息。
甲型H1N1流感疫情发生后，按照流感大流行应对要求，有关国家的常规流感监测系统立即进入应急性监测。应急性监测与外堵策略相适应，主要目的是及早发现人群中的可能病例，并利用建立的特异性检测技术，实现病原学确诊。转入内防阶段后，各国进入加强监测（enhanced surveillance）状态。加强监测的目的是：1） 提供资料以更好的了解季节性流感的流行病学和发生情况；2） 为其它急性发热性呼吸道疾病的研究提供平台；3） 为疫苗的开发提供病毒毒株；4）为流感大流行应对计划和疫苗策略调整提供依据；5）监控流感流行和大流行的发生；6) 为建立新病毒亚型暴发的早期预警系统提供基础[37] [38]。
2. 美国的流感监测系统：美国CDC网站4月23日正式发布疫情后，逐日更新全美确诊病例数，直至5月20日最后一次日报后，转而用常规流感监测周报的形式，详细报告全美季节性流感和甲型H1N1流感加强监测结果；从第19期[39]开始到最新的第35期[40]，迄今已经公开发布了17 期。第19周的流感监测周报表明[39]，检测样本中流感病毒的阳性率为15.1%，其中甲型流感占95.5%，乙型占4.5%；而甲型流感中，新的甲型H1N1流感占73.2%，季节性H1、H3分别占6.4%和7.8%；未分型（unsubtyped）和不能分型（could not be subtyped）分别占9.8%和3.6%。可见，甲型H1N1流感病毒在第19周已经成为优势毒株。其实，美国流感样病例比例（ILI）明显增高开始于第17周（2009年4月27日到5月3日），并超出全国的预警线[39]。从最新一期（第35周）结果[40] 看，从第18周到第32周，美国流感样病例比例虽然高出前两年的水平，但保持稳中有降的趋势；但从第33周开始，又开始上升，第35周时又一次超出全美预警线，出现了第二个高峰。美国流感监测系统已经成为甲型H1N1流感大流行发生发展动态的重要信息来源，而且可能是最可靠的疫情信息；也说明了流感监测系统对流感大流行的重要意义。美国最新一期（第35周）流感监测报告[40]显示，病毒的阳性分离率为20.5%，均为甲型流感病毒；其中新的甲型H1N1流感占65.0%，H1型占0.6%，H3型占1.3%；未分型占30.6%，不能分型占2.6%；意味着97%的病毒为甲型H1N1流感病毒，说明当前甲型H1N1流感仍然在美国扩散。
3. 其它国家的流感监测系统：加拿大也将甲型H1N1流感纳入了季节性流感监测系统。第19 周监测结果表明[41]，流感活动状态、流感样病例就诊率、新的暴发疫情数、以及病毒检测阳性率等均呈现降低趋势；流感病毒的分离阳性率为4.1%，甲型流感病毒占62.9%，其中甲型H1N1流感病毒占35.9%。与美国情况相同，流感开始呈活跃状态也开始于第17周。最新的第36周检测结果[42]显示，本周流感病毒分离阳性率为2.5%，115份阳性标本均为甲型流感病毒，其中甲型H1N1流感病毒占95.8%；虽然人群中甲型H1N1流感呈低到中等强度的流行，但累计因甲型H1N1流感住院者达到1459人，其中288例入住重症监护病房，死亡76例。虽然ILI就诊率回落到期望值之内，该指标在6月份的前3周达到高峰；与美国比较，没有见到近几周重新升高的第二波。
英国的流感监测系统为甲型H1N1流感的动态变化提供了依据。从第37周监测结果[43]看，ILI就诊率在第25周之前与前两年走势一致，但从第26周开始上升，第27周即超过基线水平，第30周达到高峰，之后转而降低，第33-37持续走低，均低于基线水平。从流感病毒分离结果看，虽然第19周即检出甲型H1N1流感病毒，但直到第25周检出率才明显升高，26-30周持续在较高水平，31-37周逐渐降低。ILI就诊率和病毒的检出率一致，形成一个波峰。与美国的流感监测结果比较，英国的疫情开始的时间晚，目前只经历了一个高峰。
Kelly HA和 Grant KA报道了澳大利亚2009年第18~28周的流感监测结果[44]；发现流感样病例的活动高峰已经形成，它与2007年的峰值相似但低于2003年。流感病毒分离阳性率在第18周为6%，到第28周时上升到59%；其中甲型H1N1流感病毒所占的比例由0逐渐增加到95%；在第25周即上升至91%。
我国应对内防阶段的流感大流行，应该借鉴各国的经验，确实按照既定的方案，注重全国流感监测系统的规范化运行和结果的公布，从而积累科学的资料，正确地掌握流感大流行动态。
八、问题和展望
甲型H1N1流感疫情被确定至今已经过去了6个多月时间。各国的流行病学工作者已经投入了大量的研究。但新的病毒毒株引起的人类流感大流行可以视为已经清楚的包括如下方面：基本的传播方式（飞沫，直接和间接接触传播）、大概的潜伏期和间期、感染者所处的发病阶段、一般的临床表现和流感所呈现的状况、个人卫生措施（经常洗手、使用纸巾捂住口鼻、发病后呆在家里）的一般效果、本病在温带地区的传播春夏季节低于秋冬季节。而尚需明确的问题更多，包括：病毒的易感性和抵抗力、抗原型别及其表型；最易受到侵袭的年龄段和临床人群、临床罹患率和病死率、确切的临床表现、流行的严重程度、严重的并发疾病；大流行波动间隔和形状、是否将会成为季节性流感的病原体；干预措施包括药物阻断和疫苗的安全性和效果等[45]。需要防治工作者和学者们不断的探索和研究。
当前，关闭学校或班级停课作为流感大流行内防策略中非药物性干预措施倍受关注，这需要对其降低传播的效益与经济社会成本、复杂的伦理学问题、对相关服务体系如卫生保健的破坏等利弊得失进行权衡[46]。如果经过了仔细的考虑，或者因为缺勤人数较多而关闭学校，一般不会由太多的负面反应。但是何时关闭、如何关闭学校却存在争论。
我国的疾病预防控制工作者在延缓和阻断甲型H1N1流感在人群扩散和蔓延方面付出了艰辛的努力，也收到了明显的效果；其中也浸透着众多的流行病学工作者的智慧和心血。但我国大规模、深入的流行病学研究报道还不多，亟待加强此方面的工作。

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