最近关于季节性流感mRNA疫苗的临床数据表明，其对乙型流感病毒（IBV）的疗效并不理想。我们采用了序列优化策略，成功增强了血凝素（HA）的抗原表达，并开发了针对世界卫生组织推荐菌株的mRNA候选疫苗。当以低剂量（0.1μg）给药时，单价和三价甲型流感mRNA疫苗都能诱导强烈的体液免疫，并在小鼠模型中对同源病毒攻击提供完全保护，优于四价灭活疫苗（QIV，2μg）。相比之下，同等剂量的IBV mRNA疫苗未能引发可检测的抗体，也没有提供保护，这与之前人体试验中免疫原性欠佳的情况一致。这些发现强调了传统mRNA平台固有的菌株特异性免疫原性限制。为了克服这些局限性，我们系统地比较了三种不同的RNA疫苗形式：（1）核苷修饰的mRNA，（2）自扩增RNA（saRNA）和（3）环状RNA（circRNA）。值得注意的是，一个0.1?μg剂量的三价saRNA疫苗引发了强烈的体液免疫，并对IBV攻击提供了完全的保护，而mRNA疫苗的存活率仅为14%。重要的是，超过20周的长期抗体监测表明，低0.1μg剂量的saRNA保持了高抗体水平，对IBV抗原的反应明显比其他平台更持久。此外，三价mRNA疫苗表现出良好的安全性，免疫后没有观察到明显的体重异常变化或血清生化异常。我们的研究结果提倡菌株适应性平台选择：常规mRNA用于产生针对甲型流感的快速、高强度反应，下一代saRNA疫苗用于提高剂量效率，特别是针对IBV。