2.3.4.4b类群——高度致病性的禽流感A（H5N1）病毒持续在地理上和跨哺乳动物宿主的扩展，引发了对大流行潜在风险的担忧。人类既有免疫的程度和特异性是这种风险的关键决定因素。我们分析了纽约市300个成人血清中的血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）特异性抗体反应。虽然HA导向的结合抗体对2.3.4.4b H5的结合抗体较低且缺失抑制血凝抗体，但我们检测到针对2.3.4.4b H5N1病毒系群N1神经氨酸酶的广泛结合且功能性NA抗体。神经氨酸酶抑制（NI）滴度对北美D1.1基因型N1病毒最高，且与中和活性高度相关，而HA结合抗体则无此关联。在不列颠哥伦比亚省一株人类D1.1分离株的NA中发现的另一个N-连接糖基化位点，降低了对NI抗体的敏感性。H5N5抗体滴度至N5为低至极低。这些发现表明，群体层面对2.3.4.4b类群H5病毒的免疫力主要由NA导向抗体主导，这对大流行风险评估具有重要意义。