高致病性禽流感A/H5N1病毒持续在包括人类在内的多种哺乳动物中传播，引发了人畜共患病传播和大流行防备的担忧。免疫功能低下的个体常常发展为严重且持续的疾病，但针对这些患者的抗病毒治疗的证据仍然有限。我们使用环磷酰胺免疫抑制仓鼠模型，研究了加拿大分离的人类A/H5N1 2.3.4.4b基因型D1.1病毒的发病机制、传播性及奥司他韦、巴洛沙韦和莫努匹韦的抗病毒疗效。A/H5N1感染导致免疫抑制仓鼠出现严重疾病，但未发生接触传播。巴洛沙韦可完全保证存活，显着降低病毒负荷并阻止神经入侵，而高剂量莫努匹韦及奥司他韦与低剂量莫努匹韦的联合疗法改善了疾病结局，并实现了肺和脑组织的病毒清除。这些发现支持巴洛沙韦作为免疫受损宿主严重A/H5N1感染的有效治疗选择，并确认莫努匹韦是一个有前景的抗病毒候选药物，对针对易感人群的疫情防备策略具有影响。