流感病毒（IAV）持续发生抗原漂移和转变，导致新型毒株和耐药性出现。因此，开发针对宿主因子的新型抗病毒药物迫在眉睫。本研究发现，酪氨酸激酶LYN（Lck/Yes相关新型蛋白酪氨酸激酶）可直接与核蛋白（NP）结合，通过激酶依赖性机制在体内外抑制IAV的复制和毒力。LYN通过直接催化NP的Y10/40/97位点酪氨酸磷酸化，破坏NP与病毒RNA及聚合酶蛋白的相互作用，同时干扰NP的寡聚化，从而负向调控病毒核糖核蛋白复合体的组装。NPY10/40/97F突变显着增强IAV在小鼠体内的致病性。此外，LYN特异性激动剂MLR-1023对IAV展现出良好治疗效果。综上，我们的研究结果表明，LYN是一种限制流感病毒复制的新型宿主激酶，也是抗流感药物研发的潜在靶点。