海洋哺乳动物，特别是海豹，对禽流感和人类甲型流感病毒（IAV）都很敏感，使其成为人畜共患病毒出现的潜在中间体。近几十年来，野生水鸟（其天然宿主）反复传播禽流感病毒（AIV），导致海豹大量死亡。因此，确定海洋哺乳动物病毒适应的分子决定因素及其对人类细胞复制的影响至关重要。AIV的非结构蛋白1（NS1）是干扰素（IFN）反应的关键拮抗剂，在宿主适应中起着核心作用。在这里，我们分析了1980年至2023年间分离的海豹流感病毒（H3、H4、H5、H7和H10亚型）及其最接近的禽类亲属的NS1蛋白，并评估了它们在海豹、禽类和人类细胞中的功能。进化分析证实了多起鸟类到海豹的传播事件。海豹来源的NS1蛋白通常含有很少的菌株特异性氨基酸替代，并显示出与其禽类前体相当的表达和IFN拮抗作用。一个值得注意的例外是2014年在东北欧分离出的海豹H10N7病毒，该病毒在NS1氨基酸残基94、104和171处有三个以前未被发现的替换。这些氨基酸置换显着改变了NS1特性，以增强蛋白质稳定性，抑制IFN诱导，介导宿主转录关闭，并增加人类细胞中的聚合酶活性，而不影响NS1表达或减少禽细胞中的病毒复制。总的来说，这些结果揭示了NS1在禽类传播后如何经历宿主特异性功能进化，并为甲型流感病毒对哺乳动物宿主的适应提供了机制上的见解。