高致病性禽流感（HPAI）A H5N1病毒向哺乳动物宿主的溢出引发了重大关注，因为其具有大流行潜力。猫是经常受影响的哺乳动物，常常因系统性和神经系统疾病而死亡。在这里，我们对两种H5N1基因型B3.13和D1.1在猫体内的发病机制和传播性进行了研究。感染猫表现出高水平的病毒血症，并且在鼻、口和粪便分泌物中持续检测到病毒排出。病毒最初在上呼吸道和肺中复制，随后扩散至全身并侵入神经系统。值得注意的是，病毒通过感染内皮细胞跨越血脑屏障，传播至星形胶质细胞和神经元，导致多灶性脑炎。D1.1病毒感染引起病程延长、病毒排出较低且无传播性，而B3.13病毒则引起发病迅速、病毒排出和传播高效。这些发现揭示了H5N1关键的神经致病机制，并突出了在与人类接触密切的物种中其传播潜力。