甲型流感病毒（FLUAV）通过其包膜上的血凝素（HA）利用唾液酸进入宿主细胞，其对宿主特异性唾液酸连接构型的亲和力是决定宿主范围的关键因素。然而，某些甲型流感病毒亚型（H17、H18、H19）以主要组织相容性复合体II类（MHCII）为入侵受体而非唾液酸（SA），这挑战了我们对FLUAV嗜性及跨物种传播潜力的认知。本研究发现H3N2病毒可以宿主特异性方式将MHCII作为替代入侵受体，且人类病毒适应猪宿主后会增强对猪白细胞抗原（SLA）的亲和力。通过两种原型人类季节性（hVIC/11）和猪适应性（sOH/04）H3N2病毒，我们发现仅人类MHCII（HLA）表达而非猪MHCII可使hVIC/11在去唾液酸化、非易感细胞中实现复制。此外，在非易感细胞中表达SLA可使其对sOH/04感染变得易感。在hVIC/11血凝素受体结合位点（RBS）附近引入点突变后，病毒可利用人和猪的MHCII。本研究发现，MHCII能以宿主特异性方式作为H3N2流感病毒的一种非唾液酸依赖性入侵受体，这可能对病毒致病机制及适应新宿主物种具有潜在影响。