甲型流感病毒（H5N1）在美国奶牛中的持续传播威胁着动物和人类的健康，强调需要了解宿主免疫力对不断进化的基因型再感染的持久性。我们用同源B3.13或异源D1.1基因型病毒攻击了一年前感染H5N1基因型B3.13的幼稚和恢复期奶牛。同源再次攻击导致完全的临床保护，没有感染性病毒脱落。相反，异源再次攻击导致短暂的临床疾病和有限的传染性病毒脱落。恢复期的奶牛比未恢复期的奶牛经历的疾病要轻得多，未恢复期的奶牛患上了严重的疾病，病毒脱落率很高，无论何种毒株，都需要早期安乐死。这些发现表明，自然获得的免疫力为严重疾病提供了有力的保护，但可能允许不同毒株的沉默传播。因此，单独的自然群体免疫力不可能消除病毒；控制牛中的H5N1可能需要针对病毒进化的疫苗接种策略。