禽H15流感病毒与H7病毒密切相关，但自1987年以来仅报道了22个H15序列，表明其稀有性和最小的抗原变异。在这里，我们表征了一组针对a/楔形尾shearwater/Western Australia/2576/1979先祖毒株产生的小鼠单克隆抗体（mAb），以及从H7N9疫苗接种者中分离出的人mAb。我们发现2008年后分离的H15先祖毒株和漂移毒株的结合和中和谱存在差异。对先祖毒株表现出血凝抑制活性的单克隆抗体不显示与漂移毒株的结合，暗示受体结合位点附近的抗原差异。我们显示单克隆抗体在体内保护并使用负染色和冷冻电子显微镜阐明单克隆抗体-抗原相互作用。H15抗原性的表征和抗体介导的中和机制扩展了我们对这种稀疏采样的禽流感病毒亚型的了解，并使我们了解了病毒表面糖蛋白的免疫压力。