前所未有的2.3.4.4b H5N1禽流感疫情在美国的奶牛、家禽中爆发，并对人类造成了严重的公共卫生威胁。人群免疫力是流感大流行风险评估的关键组成部分。我们评估了对2.3.4.4b A（H5N1）病毒预先存在的交叉反应免疫，并分析了2021~2024年间美国多个地理区域723人（0.5-88岁）的1794份血清。先前存在的针对A（H5N1）的中和和血凝素（HA）头部结合抗体较低，但针对2.3.4.4b A（H5N1）的N1神经氨酸酶（NA）存在大量交叉反应性结合抗体。第1组HA茎的抗体也很普遍，并且随着年龄的增长而增加。A（H1N1）pdm09感染和流感疫苗接种不诱导针对A（H5N1）病毒的中和抗体，但诱导针对2.3.4.4b A（H5N1）的N1的功能性NA抑制（NAI）抗体和第1组HA茎抗体的显着升高。此外，大流行前储存的2.3.4.4c疫苗可以引发针对2.3.4.4b A（H5N1）病毒的交叉反应中和抗体。了解人口易感性对于大流行防范至关重要。