简介
甲型流感病毒在不同种类的鸟类中传播，并定期扩散，导致人类严重或致命的感染。甲型禽流感病毒适应于在约40°至42°C的温度下在鸟类的胃肠道中复制。相比之下，适应人类的季节性甲型流感病毒往往会引起轻微症状，并在~33°C的凉爽上呼吸道中茁壮成长，但在40°C培养的细胞中难以复制。值得注意的是，禽类宿主的正常体温超过了典型的人类发烧。
提高核心体温以应对感染是一种进化上古老的抗病原体策略，在人类（和其他吸热剂）中，这是发热反应的标志。然而，高温本身是直接抗病毒还是间接作用，例如通过热刺激的免疫过程，可能很难解开，因为热原和退热药具有促炎和抗炎特性以及影响体温。
理由
我们试图利用流感病毒的菌株特异性温度敏感性来评估体内发热温度的抗病毒潜力。我们假设高温可以抑制人源性甲型流感病毒的复制，而适应鸟类高温的禽流感病毒可能能够抵抗这种防御。
结果
为了避免错误的比较，我们想设计出除了在不同温度下复制能力之外完全相同的病毒。利用分段的病毒基因组，我们发现禽源PB1蛋白（病毒聚合酶的一个组成部分）能够在较高温度下进行病毒复制。值得注意的是，1918年，1957年和1968年的大流行性流感病毒都获得了禽源PB1，可以进行耐温复制，并且与季节性后代相比，它们与更严重的疾病有关。
我们在体内实验中使用了人类来源的实验室适应病毒（PR8），该病毒对人类无毒。PR8在小鼠中引起严重疾病，但与季节性甲型流感病毒一样，它在40°C时复制不良。我们制备了一系列嵌合PB1蛋白，并绘制了两个氨基酸取代，这些取代赋予了对PR8的禽类温度抗性。这使我们能够产生两种类似的病毒进行比较实验：一种在40°C下复制不良，另一种在该温度下有效复制的“禽流感”突变体。
在标准条件下饲养的小鼠中，亲本病毒和禽流感突变体均引起严重疾病。然而，当我们通过提高环境温度来提高核心体温来模拟小鼠发烧时，小鼠受到了父母病毒的保护，并经历了相对轻微的症状。相比之下，尽管小鼠体温较高，但禽流感耐温病毒在小鼠体内引起了严重的疾病。
结论
因为在40°C体外有效复制的禽流感突变体是唯一在模拟发烧的情况下引起严重疾病的病毒，所以我们得出结论，高温本身可能是体内有效的抗病毒防御。体温升高约2°C，类似于每天的发热反应，将通常严重或致命的挑战转化为轻度疾病。由于禽类病毒抵抗高温防御，因此耐热复制可以帮助解释为什么禽流感病毒和禽源PB1的大流行性流感病毒会在人类中引起更严重的疾病。