自1997年以来，高致病性禽流感（HPAI）A（H5）病毒已引起零星的人类感染，最近在美洲和亚洲发现。然而，不同高致病性禽流感A（H5）病毒在动物-人类界面的进化动力学，以及它们相关的疾病严重程度，动物对人类（人畜共患）溢出的倾向以及人与人之间的传播潜力仍不清楚。在这里，我们将现有的遗传和流行病学数据与机理模型相结合，以更好地了解1997-2025年高致病性禽流感A（H5）病毒在全球的传播情况。对7445个亚采样血凝素基因序列的分析显示，高致病性禽流感A（H5）病毒进化枝的频繁区域演替因地理位置而异。报告的1104例人类高致病性禽流感（H5）病例在年龄、性别和暴露来源方面表现出亚型和进化枝特异性异质性（p<0.001）。在对报告不足进行调整后，我们估计高致病性禽流感A（H5N1）进化枝2.3.4.4b（0.7%，95%可信区间0.02-3.9%）和A（H5N6）进化枝2.3.4x（0%，0-1.1%）和2.3.4.4b（1.6%，0.7-3.2%）的病死率较低，而其他A（H5）进化枝（范围：4.7-15.0%）。我们还表明，虽然高致病性禽流感A（H5）病毒在人类之间的传播率迄今仍然很低（平均Rt:0.10-0.23），但相对于其他禽源A（H5）进化枝（范围：每年每百万人1.54-5.04），随着牛源进化枝2.3.4.4b（发病率：每年每百万人7.85）的出现，人畜共患传播有所增加。尽管暴露来源，传播途径，免疫功能，基础医疗条件和临床管理等其他因素可能会影响病例患者的预后，但这些发现突显了高致病性禽流感A（H5）病毒持续存在的大流行威胁，以及需要持续进行全面监测，基因型和表型表征以及准备工作。