H5N1 高致病性禽流感病毒 （HPAIV） 分支 2.3.4.4b 通过野生鸟类传播到全球，由于它可以感染包括人类在内的多种哺乳动物，因此已成为一个主要的公共卫生问题。2024年，美国确诊奶牛感染H5N1 HPAIV分支2.3.4.4b，随后报告了人类病例。尽管这些病毒在动物模型中具有高致病性，但人类感染通常是轻微的，显示出惊人的差异。在这里，我们使用源自诱导多能干细胞 （iPS） 细胞的三维人呼吸道类器官表征了牛源性人 H5N1 分离株 A/Texas/37/2024 （TX37-H5N1）。尽管复制有效，TX37-H5N1 诱导的干扰素和炎症细胞因子反应极少。批量和单细胞 RNA 测序显示，与历史上的 H5N1 人类分离株 A/越南/1203/2004 相比，TX37-H5N1 感染的类器官中 STAT1 介导的转录活性降低。这些发现表明，TX37-H5N1 未能触发强烈的先天反应，包括强大的细胞因子产生，这些反应通常与严重的 H5N1 疾病相关，并被认为有助于细胞因子风暴药物的发病机制。这种减弱的反应可能有助于解释 TX37-H5N1 在动物模型中的高致病性与其在人类中的轻微临床表现之间的差异。虽然人畜共患流感的风险通常使用细胞系或动物模型进行评估，但我们的研究强调了使用人类呼吸道类器官评估人类特异性病毒-宿主相互作用的价值。该平台为评估新出现的禽流感病毒的风险提供了补充工具。