宿主防御系统采用复杂的机制来对抗入侵的病毒。在这里，我们证明含有45（TRIM45）的三方基序限制了流感病毒不同亚型的复制。TRIM45与病毒聚合酶碱性蛋白2（PB2）相互作用并降低其水平。PB2与热休克同源蛋白70（HSC70）和溶酶体相关膜蛋白2A型（LAMP-2A）相关，并通过伴侣介导的自噬（CMA）定向溶酶体降解。TRIM45促进LAMP-2A表达，增强PB2/LAMP-2A结合，从而促进CMA依赖性PB2降解。在机制上，TRIM45利用其E3泛素连接酶活性介导Ca2+依赖性半胱氨酸蛋白酶钙蛋白酶1（CAPN1）的K48连接多泛素化和蛋白酶体降解，从而阻止CAPN1介导的LAMP-2A裂解。序列分析在PB2的602-606位确定了一个高度保守的QMRDV基序，这是其与LAMP-2A或HSC70结合所必需的。引人注目的是，该基序的突变消除了这种结合和TRIM45对PB2的降解作用，并且PB2-Q602A突变病毒在小鼠中表现出增加的复制和增强的致病性。总之，我们的研究结果表明，TRIM45通过CMA促进病毒PB2蛋白的降解来限制流感病毒感染。