禽流感病毒（AIV）PB2-627结构域的改变可能会增加人类和哺乳动物跨宿主物种感染的风险。最近，在不存在已知哺乳动物决定簇PB2-E627K的情况下，人类AIV感染病例有所增加。在这里，我们发现了一种变体PB2-627V，它在家禽中进化，导致了人类AIV感染的增加。通过筛选全球PB2序列，我们发现了一个新的独立的PB2-627V簇，该簇出现在2010年代，在鸟类、哺乳动物和人类AIV分离株中流行，包括H9N2、H7N9、H3N8、2.3.4.4b H5N1和其他亚型。我们从功能上评估了其在不同宿主模型中对三种亚型AIV（H9N2、H7N9和H3N8）的宿主适应性、适应性和传播性。PB2-627V结合了类禽PB2-627E和类人PB2-627K的病毒特性，通过利用禽源和人源ANP32A蛋白，促进AIV在鸡和小鼠中有效感染和复制。重要的是，PB2-627V通过呼吸道飞沫促进雪貂之间的有效传播。对传代鸡和传播的雪貂病毒样本的深度测序表明，PB2-627V在两种宿主物种中保持稳定，并显示出在鸟类中长期流行的巨大潜力。因此，AIV中的PB2-627V突变可以通过家禽稳定传播，并可以克服跨物种感染人类的障碍。鉴于艾滋病病毒在全球的突出地位，谨慎的做法是监测流感病毒的PB2-627V突变，将其作为人畜共患传播的潜在标志。重要意义禽流感病毒（AIVs）是重要的人畜共患病原体。由一系列病毒亚型（包括H9N2、H3N8和H5N1病毒）引起的人类AIV病例呈上升趋势。因此，了解AIV中可能导致人畜共患传播的潜在病毒变化至关重要。我们发现突变PB2-627V是一种新出现的病毒因子，它赋予病毒感染和适应哺乳动物和鸟类宿主的双重能力，以及病毒在雪貂中的传播性。多种亚型AIV中PB2-627V的存在有可能导致公共卫生风险。因此，我们建议将PB2-627V作为评估禽流感病毒人畜共患风险的分子标志物。